Nanoscopía del espacio intracellular para avanzar el desarrollo de fármacos

Datos reales mostrando una sección 3D de una célula criopreservada de cáncer de mama. La paleta de colores de violeta a amarillo indica densidad de iridio y la mitocondria se muestra como una red amarilla para que se pueda apreciar el iridio en su interior. Otros orgánulos celulares están también presentes: núcleo en azul, vesículas densas en rojo, gotas lipídicas en verde y vacuolas en blanco.

Metalofármacos basados en iridio están emergiendo como nuevas herramientas para destruir células cancerosas mediante el desajuste del balance redox intracelular. Científicos en IMDEA Nanociencia e investigadores en ALBA, ESRF y CNB-CSIC, han unido esfuerzos para mostrar el agente anticancerígeno en acción en el nano-espacio intracelular de una célula crio-preservada.

Los quimioterapeúticos son fundamentales en clínica para luchar contra la mayoría de cánceres, y nuevos fármacos ofrecen la posibilidad de facilitar nuevas y únicas interacciones intracelulares que modulen la maquinaria celular para así destruir la célula cancerosa. Igualmente importantes son nuevas herramientas que hagan posible la localización y cuantificación de tales moléculas en el nano-espacio intracelular para poder entender por completo su acción terapéutica.

El equipo de investigación de Ana Pizarro en IMDEA Nanociencia ha desarrollado una nueva familia de candidatos a fármaco de organo-iridio cien veces más activos que el medicamento en clínica cisplatino. En colaboración con científicos en los sincrotrones ALBA y ESRF, y en el Centro Nacional de Biotecnología, ha descubierto que el mecanismo de acción de esta nueva familia de agentes anticancerígenos basado en iridio es radicalmente diferente del cisplatino, lo cual es crucial para evitar resistencia adquirida al dicho medicamento.

La Dra. Pizarro explica: “Hemos sido capaces de observar nuestro compuesto de iridio – usando crio-técnicas avanzadas de luz sincrotrón – en células crio-preservadas de cáncer de mama con resolución en la nano-escala. Esto implica que hemos sido capaces de localizar el iridio en la mitocondria celular, y lo más importante, exclusivamente en la mitocondria celular”. Esto es importante puesto que esta exclusividad ayudaría a minimizar los devastadores efectos secundarios que la quimioterapia causa en pacientes de cáncer.

El Dr. Javier Conesa, investigador clave en este proyecto trabajando en la línea MISTRAL en ALBA al tiempo de esta investigación y quien recientemente se ha unido al Centro Nacional de Biotecnología, añade: “hemos sido capaces de cuantificar específicamente iridio dentro de la mitocondria, lo cual es tan importante como único, ya que no es posible hacerlo con marcadores fluorescentes ni con experimentos en poblaciones celulares. También es importante que la detección se ha realizado con la célula entera, sin seccionar, lo cual ha permitido resolver el contexto celular entero y en condiciones de criogenia, lo que implica que la estructura celular y la composición química es muy cercana a las condiciones nativas. Esta nueva tecnología correlativa 3D además se puede aplicar a otros problemas biológicos con lo que esperamos poder estudiar otros compuestos y elementos de interés”.

Pizarro añade: “Estos compuestos de iridio tienen el potencial de ser extremadamente efectivos en cáncer, pero a menos que comprendamos totalmente su viaje dentro de la célula tumoral, no tienen futuro como medicamentos en clínica. Entender esto, no sólo ayudará a la aparición de fármacos totalmente innovadores, sino que nos proveerá de nuevas herramientas para intervenir procesos relacionados con la progresión del cáncer y otros trastornos celulares. Es un largo camino y este trabajo representa el primer paso.” El trabajo al que Pizarro se refiere ha sido recientemente publicado en la revista científica Angewandte Chemie International Edition.

La Dra. Ana Pizarro es investigadora en IMDEA Nanociencia. Tras una década de trabajo post-doctoral en la universidades británicas de Edimburgo y Warwick, se unió a IMDEA Nanociencia con una ayuda Ramón y Cajal para estudiar cómo moléculas basadas en metales pueden modular la maquinaria de la célula cancerosa. Es investigadora permanente desde 2019.

El Dr. Javier Conesa se ha unido recientemente al Centro Nacional de Biotecnología, tras dos años de investigación postdoctoral en el sincrotrón ALBA, para implementar una plataforma de crio-microscopía correlativa.

El trabajo publicado recientemente es un esfuerzo conjunto del laboratorio de Pizarro (AMP, ACC, VRF; IMDEA Nanociencia), expertos trabando en tomografía crio de rayos X (JJC, EP, MISTRAL línea ALBA) y fluorescencia crio de rayos X (YY, PC, ID16A línea ESRF), y el Centro nacional de Biotecnología (JLC, CNB-CSIC). IMDEA Nanociencia y CNB-CSIC son Centros de Excelencia Severo Ochoa. Este trabajo ha sido financiado por diversas agencias nacionales e internacionales, como son el Ministerio de Economía y Competitividad de España, EC-FP7, ALBA y ESRF.

Palabras clave: química bioinorgánica, metalofármacos, 3D cryoimaging, iridio, mitocondria, cáncer

Referencia:
Unambiguous Intracellular Localization and Quantification of a Potent Iridium Anticancer Compound by Correlative 3D Cryo X-Ray Imaging
José Javier Conesa,* Ana C. Carrasco, Vanessa Rodríguez-Fanjul, Yang Yang,
José L. Carrascosa, Peter Cloetens, Eva Pereiro, and Ana M. Pizarro*
Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1270 – 1278.

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Source: IMDEA Nanociencia